唐元和三年(808年)，王涯的外甥皇甫諟與牛僧孺、李宗閔等人參加制舉賢良方正科策試，因“指陳時政得失，無所避”，得罪了當朝宰相李吉甫。王涯也因“坐不避嫌”，褫奪翰林學土之職，貶出任虢州(今河南靈寶)司馬，后遷任袁州（今江西宜春)刺史。元和五年(810年)，王涯奉召回京，歷任吏部員外郎、工部侍郎、知制誥等官職，撲再入為翰林學土，受封清源縣男。 王涯文思清麗，風格雅正古樸，永貞(唐順宗年號)、元和年間的詔令，多出自他的手筆。當時，士大夫們結黨營私，互相傾軋，而王涯獨以“孤進自樹立”，深揖唐憲宗信任，“數訪逮，以私居遠，或召不時至，詔假光宅里官第，諸學士莫敢望”。元和十一年(816年)，王涯擔任宰相(中書侍郎、同中書門下平章事)，當時為討伐淮西(今河南汝南)藩鎮吳元濟，執政大臣裴度、李逢吉等為和戰問題斗爭得非常激烈，在此事關國家安危的重大問題上，身為宰相的王涯竟不發一言，元和十三年(819年)因“循默不稱職”罷相。

唐穆宗、敬宗在位的數年間，王涯在朝任職時間較短，較長時期在劍南東川（治在四川綿陽)和山南西道(治在陜西漢中）任節度使。王涯在東川時，針對吐蕃的嚴重威脅，曾上疏唐穆宗。建議“實邊兵，選良將，明斥堠，廣資儲”，并特別建議朝廷應采取以回鶻牽制吐蕃的策略。

唐文宗太和三年（829年)，王涯奉詔自山南西道調回中央，任太常卿，主持制定了《云韶樂》。次年，王涯升任吏部尚書、檢校司空、兼領鹽鐵轉運使，掌握了唐朝的財政大權。自憲宗朝平定淄青10余年來，淄青屬州的巨額銅鐵稅收，一直被觀察使霸占。王涯把這筆數額達百萬之巨的稅利權歸唐朝中央，為政府增加了一筆財政收入。

太和七年(833年)，唐文宗任命王涯為宰相，進封代國公，食邑二千戶。九年(835年)九月，王涯“奏致江淮、嶺南茶法，增其稅”。這項措施加重了人民的負擔，遭到人民的反對。同年十一月，“甘露之變”發生，王涯等人倉惶逃出中書，在永昌里茶肆被禁軍抓獲，腰斬于子城西南隅獨柳樹下。他的全家遭誅滅，家產被沒收，田宅入官，直到唐昭宗天復元年(901年)，王涯等人才被平反昭雪，追復其爵位。