開元中，薛據(jù)又中風(fēng)雅古調(diào)科第一人，于吏部參選。他自恃才名，請(qǐng)授萬年縣錄事．吏曹請(qǐng)示執(zhí)政，執(zhí)政將許之，而諸流外官員見宰相，訴說赤縣錄事是應(yīng)安置他們的職務(wù)，不該被進(jìn)士奪去，于是遂罷。他欲為萬年縣錄事不成，任永樂縣(今山西芮城縣)主簿，秩滿改調(diào)涉縣(今河北涉縣)令。

薛據(jù)在開元、天寶時(shí)的行跡已難確考，但從他的詩中可知地曾游歷齊魯、梁宋及吳越等地。天寶十一年(752年)，薛據(jù)與杜甫、高適、岑參、儲(chǔ)光羲等同登長(zhǎng)安慈恩寺塔。諸人皆有詩作．而薛據(jù)詩獨(dú)佚。從高適、儲(chǔ)光羲詩可知，當(dāng)時(shí)薛據(jù)曾在長(zhǎng)安任大理司直之職。

薛據(jù)于乾元二年(759年)授太子司議郎，這年杜甫在秦州，有《秦州見敕目薛三據(jù)授司議郎……》，杜甫詩中記載安史之亂后，薛據(jù)曾陷入叛軍之手，被困洛陽，又遭讒妬，至唐軍收復(fù)長(zhǎng)安后，尚蒙冤屈，未被任用。

肅宗上元二年(761年)至代宗廣德元年(763年)，薛據(jù)曾任祠部員外郎，大歷初，任水部郎中。此后，他曾滯留“客居荊州，杜甫《寄薛三郎中據(jù)》云：“子尚客荊州，我亦滯江濱。”

《唐才子傳》說薛據(jù)“初好棲遁，居高煉藥。晚歲置別業(yè)終南山下老焉。” 薛據(jù)詩中也自云“弱年好棲隱，煉藥在巖窟。”晚年居何山煉藥，已不得而知，唯知其任水部郎中沒多久，于大歷三、四年(768、769年)去世。

薛據(jù)為人骨鯁，有氣魄，但一生多坎坷，仕途不得意，所以他在《古興》詩中說：“投珠恐見疑，抱玉但垂泣。道在君不舉，功成嘆何及。”怨憤頗深。

雖仕途不得意，但薛據(jù)在當(dāng)時(shí)詩名極大，所以《封氏聞見記》云“開元中河?xùn)|薛據(jù)自恃才名”云云，其時(shí)薛據(jù)才30來歲。《唐才子傳》說薛據(jù)“造句往往追凌鮑、謝。”在盛唐詩壇，薛據(jù)與杜甫、王維、岑參、劉長(zhǎng)卿、高適等著名詩人相交游，受到諸名家的推崇與尊敬。一代詩圣杜甫盛贊薛據(jù)：“賦詩賓客間，揮灑動(dòng)八垠。乃知蓋代手，才力老益神。”又稱贊他“文章開穾（上穴下奧），……新詩更憶聽”，并且擷薛據(jù)詩句入詩。劉長(zhǎng)卿在詩中盛稱薛據(jù)“雄辭變文名，高價(jià)喧時(shí)議。下筆盈萬言，皆合古人意”。 高適也稱薛據(jù)詩文為“縱橫建安作”。由此可見薛據(jù)在盛唐詩壇的影響之大。所以，我們可以毫不夸張地說，薛據(jù)是盛唐詩壇當(dāng)時(shí)即享有盛名的大詩人。