至正十二年（1352），徐壽輝攻克武昌，年僅十八歲的丁鶴年將生母馮氏安頓于城郊，護侍嫡母順長江東逃至鎮江避難。后嫡母病逝于鎮江，他徒步往浙東投奔任定海縣令的從兄吉雅謨丁。

由于浙西日亂，當時江南行御史臺移治奉化，不少名公大臣賞識丁鶴年的才干，推薦他做官，都被他一一回絕。不久，吉雅謨丁去世，鶴年生活無依無靠，幾乎陷于絕境，只好“或旅食海鄉為童子師，或寄食僧舍賣藥以自給”。

當時，浙東一帶屬方國珍的勢力范圍，方氏“深忌色目人，鶴年畏禍遷徙無常居”。在浙東海島潛蹤匿跡，逃亡避禍，不得不“居簡便夷俗，含凄效越吟”。

他常寄居寺廟，結交了一批“禪侶”，也深得僧人的幫助。嘗詩云：“賴有諸禪侶，情親似弟兄。”保國寺的椿上人便是其中之一。丁鶴年也在這段人生中參禪、逃禪，并在《辨中邊論》基礎上完善、修行了佛教界的“中觀理論”，保國寺為其提供了重要的悟道之所

至正二十八年（1368）元退。政局逐漸安定，丁鶴年在定海海邊筑室定居下來，名其室為“海巢”。明洪武十二年（1379），各地交通多恢復，丁鶴年告牒武昌長官回鄉遷葬生母遺骨。回武昌后，幾經周折，終于尋找到生母馮氏埋葬之所，將其尸骨遷至武昌城西寒溪寺后山父墓旁。

創辦鶴年堂

永樂登基后，采取了對色目人的安撫、融合政策，京城也成為了色目人的聚居之地。于是丁鶴年去了北京，并且帶去了慈水人、患難與共的農村醫生樂良才，共赴北京穿街走巷行醫。著名的鶴年堂藥鋪就是成立于當時，樂良才也成為了創辦同仁堂的北京樂氏家族的祖宗。也可以說，丁鶴年是北京寧波商幫萌芽形成的領路人之一。