自幼聰慧，琴棋書畫無所不通，尤醉心于金元散曲及雜劇。嘉靖七年（1528年）中舉，次年中進士。在戶部云南司任主事，先后兩次奉命運軍餉去寧夏邊防。曾針對邊患嚴重、防務廢弛的情況，上奏朝廷，提出澄清吏治、富國強兵，掃除邊患的主張，但未引起朝廷的重視。嘉靖十三年，調任徐州監管糧倉。在任上大力整頓糧政，由于觸犯宦官的利益，整頓受到抵制和破壞，最后以失敗而千終。不久，調入吏部。先后任考功司主事、司勛司員外郎、文選司郎中等職，官至太常寺少卿。在世宗嘉靖二十年辛丑(1541)四月皇家的宗廟發生了火災。他作為太常寺少卿，因責被宰輔夏言劾，此年，即嘉靖二十二年癸卯(1543)，他被正式免官，回到山東章丘原籍閑居。李開先回鄉后，在章丘綠原山與同鄉好友結成“詞社”，又組織成立“富文堂詞會”。嘉靖三十五年（1556年），其《閑居集》問世，收錄詩詞四卷、文章八卷。他還非常推崇民歌，認為“真詩只在民間”， 先后編刻《煙霞小稿》、《傍妝臺小令》等民歌集。

嘉靖八年(1529)中進士，在戶部任事。曾運餉金至寧夏，目睹邊防荒弛，外患嚴重，深有感觸。歸途經陜西關中，登門拜訪當時削職家居的文學家康海和王九思，為他們所賞識，自此締交。自嘉靖十一至二十一年(1532～1542)，歷任吏部考功司主事、稽勛司員外、文選司郎中、太常寺少卿，并曾提督四夷館。此一時期他和王慎中、唐順之、陳束、趙時春、熊過、任瀚、呂高等人詩文唱和，人稱”嘉靖八子”，他們反對“文必秦漢，詩必盛唐”的文風，主張學習韓愈、柳宗元、歐陽修和曾鞏，強調作品的思想內容，要求文字平易樸實。他因抨擊當時執的夏言和嚴嵩，揭露當時政治的腐敗，嘉靖二十一年(1542)被削職，回到章丘故居。在家修建亭園，結詞社,征歌度曲，搜集戲曲及民間文學作品。他利用當時民間小曲的形式，寫成《中麓小令》100首，流傳很廣，王九思曾和了100首，合刻為《傍妝臺百曲》。嘉靖二十六年寫成傳奇戲曲《寶劍記》。晚年他用金、 元院本形式寫成《園林午夢》、《打啞禪》等6種，總名《一笑散》。還用民間流行的《山坡羊》小曲形式寫成《市井艷詞》一書。他是當時著名的藏書家，尤以戲曲為多，有"詞山曲海"之稱，曾和他的弟子一起刪定元人雜劇16種。